Bisfosfonatos: ¿previenen o causan fracturas óseas?

Therapeutics Letter Issue 78 / Mayo – Agosto 2010

 

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En anteriores publicaciones de Therapeutics Letter se ha destacado alguna revisión sistemática importante y de alta calidad realizadas por otros grupos independientes como Prescrire (Francia) y la colaboración Cochrane. Este número presenta un resumen y los extractos más reseñables de una revisión realizada por una organización española independiente y publicada en el Boletín de Información Terapéutica de Navarra (BIT, vol 17, nº 5, nov-dic 2009). Animamos a los lectores a leer y hacer comentarios sobre el artículo a texto completo en inglés o español que ha sido publicado en nuestra página web: www.ti.ubc.ca/letter78

 

Resumen

Objetivo: describir los efectos de los bisfosfonatos sobre si previenen o causan fracturas óseas.

Métodos: se revisaron los principales ensayos clínicos a corto y largo plazo, estudios de cohortes a largo plazo y publicaciones de casos de fracturas atípicas con bisfosfonatos publicados en MEDLINE desde 1965.

Resultados: se describen los efectos de los bisfosfonatos frente a placebo en estudios a corto y largo plazo en la incidencia de fracturas vertebrales, de cadera y “no vertebrales” en valores absolutos. Además, se resume la evidencia actual sobre la asociación entre bisfosfonatos y fracturas atípicas.

Conclusiones: a corto plazo, los bisfosfonatos muestran algo de eficacia en la prevención de fracturas determinadas por radiología. La eficacia en prevención de fracturas de cadera es dudosa, ya que no se observa eficacia en prevención primaria y, en prevención secundaria, los datos son de escasa magnitud y cuestionable relevancia clínica. A largo plazo se da un aumento de las fracturas atípicas de subtrocánter y diáfisis. Además, un estudio de cohortes sugiere que la incidencia de fracturas de cadera podría aumentar en vez de reducirse. Se necesita una clarificación de los efectos de los bisfosfonatos a largo plazo y debería considerarse la suspensión del uso de estos fármacos en la osteoporosis.

Lo más destacable

Evidencia a corto plazo (1-3 años)

… El primer fármaco utilizado mayoritariamente fue el alendronato, aprobado por la FDA en septiembre de 1995 para la prevención y tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica en base a su capacidad de incrementar la densidad ósea. Tres años después, el risedronato se aprobó para la misma indicación… Cuando los bisfosfonatos salieron al mercado, habían demostrado eficacia en la mejora de una variable intermedia, densidad ósea, pero no había evidencia de sus efectos sobre fracturas óseas. Se aprobaron bajo el supuesto teórico de que el aumento de la densidad ósea implica un fortalecimiento del hueso y, por tanto, una disminución del riesgo de fractura.

Fracturas vertebrales

Con posterioridad se realizaron ensayos clínicos en los que la variable principal no era densidad ósea sino la prevención de fracturas morfométricas radiológicas. En los estudios con alendronato, se definió este concepto como la pérdida de un 20% en altura de cualquier vértebra… Sin embargo, en los ensayos con risedronato, el término “fractura vertebral” se redefinió arbitrariamente como una disminución del 15% en la altura de la vértebra. Ello dio lugar a un aumento de la incidencia simplemente debido al cambio en el criterio diagnóstico. Los bisfosfonatos han demostrado eficacia en disminuir la pérdida de altura de las vértebras (“fracturas”), con una disminución absoluta del riesgo entre el 1% y 8%. La reducción de la incidencia de fracturas clínicas es mucho menor, dado que solo una tercera parte de las fracturas vertebrales radiológicas presentan síntomas clínicos…

Alendronato

…El primer metanálisis se publicó en 2002 y se actualizó como revisión Cochrane en 2009. En él se incluyeron ensayos clínicos de más de un año de duración. Se determinó  la incidencia de fracturas vertebrales, no vertebrales, cadera y muñeca. En esta revisión se distinguió entre prevención primaria y secundaria. No se observó efecto alguno en la prevención primaria. En prevención secundaria, el alendronato, administrado durante 3 años, mostró una reducción del riesgo absoluto de fracturas de cadera del 0,7% y fracturas no vertebrales del 2,1%...

Risedronato

El caso del risedronato es similar al alendronato… en una revisión Cochrane no demostró reducción de fracturas sintomáticas en prevención primaria. En prevención secundaria, tras 3 años de tratamiento, mostró una reducción del riesgo absoluto de fracturas de cadera del 0,7% y fracturas no vertebrales del 2,1%...

Evidencia a largo plazo (más de 3 años)

En 2006 se publicó el ensayo FLEX que consiste un seguimiento de un ensayo pivotal con alendronato (FIT). Las mujeres llevaban 5 años de tratamiento con alendronato y se les aleatorizó a seguir otros 5 años con el fármaco o con placebo. No se encontraron diferencias significativas en fracturas clínicas [alendronato 21% y placebo 20%, RR = 0,93 (0,71-1,21)] ni en fracturas no vertebrales [alendronato 19% y placebo 19%, RR = 1,00 (0,76-1,32)]…

Entre 2006 y 2007 se publicaron tres artículos sobre fracturas atípicas por alendronato… Durante 2008 se publicaron más casos de fracturas atípicas (subtrocánter y diáfisis) con un número creciente de pacientes (15, 17 y 70 casos en las 3 últimas referencias). La asociación entre el uso de bisfosfonatos y la aparición de fracturas se ha ido consolidando.

… Durante 2009 se realizó un estudio de casos y controles bien diseñado para evaluar la asociación entre las fracturas de fémur de bajo impacto y el uso de bisfosfonatos a largo plazo. Se compararon 41 fracturas de subtrocánter o diáfisis con 82 controles con fractura femoral o intertrocantérea. Se observó una fuerte asociación entre el uso de bisfosfonatos y fracturas atípicas (OR = 4,4; IC95% 1,7-11,5).

… La revista francesa La Revue Prescrire solicitó a la Agencia Europea del Medicamento (EMA) que publicasen los datos disponibles de fracturas atípicas asociadas a alendronato. En su respuesta, la EMA hizo público en febrero de 2009 la existencia de 115 casos descritos en pacientes tratados entre 18 meses y 10 años. De ellos, 84 eran fracturas de subtrocánter o de diáfisis. La mayoría fueron no traumáticas y estuvieron precedidas de dolor durante semanas o meses…

… En 2008 se publicó un estudio de cohortes retrospectivas particularmente relevante, realizado en mujeres danesas sin historia previa de fractura de cadera. La duración del seguimiento fue de 8 años y se comparó a 5.187 mujeres tratadas con alendronato con, al menos, una fractura basal frente a un grupo control de 10.374 mujeres no tratadas y apareadas por fracturas basales, edad, etc. Sorprendentemente, las mujeres con alendronato presentaron una mayor incidencia de fracturas de cadera estadísticamente significativa, 18,23 frente a 11,86 por 1.000 mujeres-año [HR = 1,50 (1,26-1,79)]…

Conclusiones

… Dado que los bisfosfonatos pueden causar efectos adversos graves que incluyen fracturas, lo que se supone que deberían prevenir, es urgente evaluar los beneficios y riesgos globales y aclarar los daños a largo plazo. La evidencia disponible sugiere que el uso de estos fármacos en osteoporosis puede presentar una relación beneficio-riesgo  desfavorable.

Comentario

Creemos que esta revisión española de los bisfosfonatos cuestiona y da que pensar, y que merece la pena compartirla con nuestros lectores. Ha estimulado a TI a realizar una revisión sistemática y una evaluación crítica de este grupo de medicamentos tan ampliamente prescritos. Esta revisión se centrará en los ensayos clínicos a más largo plazo, estudios observacionales, estudios de casos y controles, así como series de casos de efectos adversos graves. Publicaremos nuestros resultados en un futuro número de Therapeutics Letter.    

 

El texto completo del artículo del Boletín de Información Terapéutica de Navarra reproducido en este Therapeutics Letter, incluida la bibliografía, está disponible en nuestra página web: www.ti.ubc.ca/letter78

THERAPEUTICS INITIATIVE. Farmacoterapia basada en la evidencia